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La résistance aux médicaments, un problème de santé publique décrypté grâce à la levure !

Des chercheurs de l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement de Nice et du Wellcome Trust Sanger Institute à Cambridge (G-B) montrent qu'une grande diversité génétique au sein d’une population de cellules joue un rôle essentiel dans l'apparition d'une résistance aux médicaments due à l’acquisition de nouvelles mutations. Cette étude publiée le 17 octobre 2017 dans la revue CellReports permet de mieux comprendre l'évolution de la résistance aux médicaments antimicrobiens et anticancéreux.


Publication : 26/10/2017
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L’Organisation Mondiale de la Santé classe la résistance antimicrobienne comme l’une des plus grandes menaces actuelles pour la santé mondiale. De nos jours, 700 000 personnes meurent chaque année dans le monde, dont 25000 sein de l’Union Européenne et 23000 aux USA à cause de la résistance aux agents antimicrobiens. Selon les projections, ces chiffres devraient augmenter à 10 millions de morts par an d'ici 2050 si rien n'est fait pour s'attaquer au problème. De même le cancer est associé à 8,2 millions de morts par an à travers le monde, et la résistance des cancers aux chimiothérapies est un facteur majeur d’échec des traitements.

Des études antérieures ont montré qu’une grande diversité génétique au sein d'une population bactérienne lors d’une infection, ou au sein d’une tumeur lors d’un cancer, était associée à un faible taux de guérison pour les patients traités par des antimicrobiens ou des chimiothérapies. Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé la levure comme modèle pour examiner la façon dont la diversité génétique affecte la résistance, en créant des populations de levures représentant plus de 10 millions de génomes aléatoires différents. Ils les ont fait évoluer en les faisant croitre en présence de médicaments antimicrobiens durant 4 semaines puis ont étudié les levures restant sensibles et celles devenues résistantes à ces médicaments.

« Nous avons trouvé que le degré de diversité à l’intérieur de la population cellulaire, connue sous le nom d'hétérogénéité clonale, a joué un rôle majeur dans l'acquisition de la résistance aux antimicrobiens. En séquençant les génomes des cellules sensibles et résistantes nous avons montré que certaines cellules étaient pré-adaptées, ou préparées, alors que d’autres cellules acquéraient de nouvelles mutations pour développer une résistance » déclare Ignacio Vazquez-Garcia, 1er auteur de la publication
Les chercheurs ont ensuite étudié les processus évolutifs complexes impliqués dans le développement de la résistance. Ils ont pu ainsi identifier quelles mutations, appelées mutations « pilotes », entrainaient une résistance, mais aussi déterminer comment les mutations déjà présentes dans le patrimoine génétique des levures affectaient ce mécanisme.

Ils ont découvert deux types de mutations pilotes. Les cellules avec des mutations pilotes faibles nécessitaient d’autres mutations dans leur génome pour développer des résistances au traitement ; en revanche les cellules ayant des mutations pilotes fortes développent une résistance aux traitements indépendamment de leur fond génétique.

« Nous avons été capables d’étudier l’évolution dans le temps en combinant les séquences génomiques de ces populations cellulaires et en suivant les caractéristiques de croissance des cellules de levure. Nous avons montré que le fond génétique a une influence majeure pour déterminer si des mutations pilotes plus faibles confèrent une résistance aux médicaments et, dans ce cas différentes cellules s’adaptent en une seule vague. Cependant, avec n’importe quel fond génétique, les cellules présentant des mutations pilotes fortes pourraient prendre le dessus sur les autres cellules qui poussent en présence des composés antibactériens» déclare Gianni Liti, chargé de recherche CNRS à l'Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement de Nice et auteur principal de l’article

 

« Notre étude permet de comprendre l’évolution de la résistance aux médicaments, et a des implications non seulement chez la levure, mais également chez les bactéries ou dans le traitement du cancer. Bien que des études plus approfondies soient nécessaires, nous sommes en train de développer des preuves pour montrer que la diversité génétique dans une infection bactérienne ou dans une tumeur en cours de traitement, pourrait poser les bases du développement de la résistance à la thérapie et affecter la rapidité avec laquelle la résistance apparaît » déclare Ville Mustonen, co-auteur principal de la publication.

Centres de recherche ayant participé à cette étude : 

  • Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Cambridge, Royaume Uni
  • Département de Mathématiques Appliquées et Physique Théorique, Centre des Sciences Mathématiques, Université de Cambridge, Cambridge, Royaume Uni
  • Université Côte d’Azur, Institut de Recherche sur le Cancer et le vieillissement de Nice (IRCAN), CNRS UMR 7284, INSERM U1081, Nice, France
  • Département de Chimie et Biologie Moléculaire, Université de Göteborg, Göteborg, Suède
  • Centre de Génétique Intégrée, Département de Sciences Animales et Aquaculture, Université Norvégienne des Sciences du Vivant, As, Norvège

Source : Communiqué du CNRS