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Pas de vaccin ou de nouveau médicament sans recherche en biologie

Face à une crise épidémique, la stratégie la plus efficace pour aider les malades semble bien être de reconvertir l’usage d’un médicament déjà commercialisé. Néanmoins, trouver le meilleur candidat nécessite avant tout de bien cerner la biologie du virus. C’est par ailleurs grâce aux études menées dans les laboratoires de recherche qu’un vaccin ou un nouveau médicament pourra peut-être à terme voir le jour. Trois scientifiques du Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M) reviennent avec nous sur l’épidémie de COVID-19.


Publication : 26/03/2020
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Qu’est-ce qui fait que pour une même infection virale il peut exister des porteurs asymptomatiques et des formes gravissimes conduisant à la mort ? 

Le COVID-19 est causé par le SARS-CoV-2 qui est un virus émergent : notre système immunitaire n’a jamais rencontré ce pathogène avant. Le système immunitaire inné est donc en première ligne dans la lutte contre le SARS-CoV-2.

Personne ne sait aujourd’hui vraiment pourquoi il y a des porteurs asymptomatiques, des patients atteints de formes légères ou paucisymptomatiques (rhinite, légère toux), qui représentent la majorité des personnes infectées, et ceux qui développent des formes symptomatiques plus ou moins graves (fièvre, toux, pneumonie). Une possibilité est que les personnes jeunes soient paucisymptomatiques car elles possèdent un système immunitaire inné plus efficace. Les patients atteints de formes graves semblent être majoritairement âgés ou atteints d’autres pathologies (hypertension, diabète…): leur système immunitaire est affaibli et/ou occupé à combattre d’autres pathologies et il n’arrive pas à contenir l’infection virale (Zhou et al., 2020). L’aggravation de l’état de santé des patients peut être associée à une sur-activation du système immunitaire, on parle d’une « tempête de cytokines » qui apparaît dans une phase plus tardive de l’infection. Les cytokines sont des médiateurs permettant la communication cellulaire dans un contexte immunitaireLes effets physiologiques d’une « tempête de cytokines » sont importants et peuvent être à l’origine d’un syndrome respiratoire aigu sévère et d’une défaillance des organes vitaux.

.Quel serait le profil biologique d’un bon candidat pour soigner le coronavirus ? 

En période d’urgence sanitaire, le plus intéressant est d’utiliser les molécules déjà présentes dans la pharmacopée et utilisées par les médecins pour soigner d’autres pathologies. On parle alors de repositionnement.

Plusieurs profils de médicaments pourraient être intéressants :

-     Une molécule directement active sur le SARS-CoV-2, qui inhiberait par exemple la réplication du virus. On parle d’antiviraux dont certains sont déjà en cours d’évaluation clinique.

-        Une molécule qui mimerait ou stimulerait l’immunité antivirale des patients. C’est le cas par exemple pour l’utilisation d’Interférons ß qui est en cours de test également.

-        L’inhibition de l’inflammation est également testée, avec par exemple l’utilisation de thérapies ciblant les cytokines pro-inflammatoires Interleukine 6 (IL-6) et IL-1ß, (Conti et al., 2020).

-        Le transfert de sérum de patient contaminé et guéri contenant des anticorps dirigés contre le SARS-CoV-2. Cette option permet de mettre en place une stratégie prophylaxique mais aussi thérapeutique (Casadevall and Pirofski, 2020).

De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours dans le monde, dont l’essai européen nommé Discovery coordonné par l’Inserm par l’intermédiaire du consortium REACTing (https://reacting.inserm.fr). Celui-ci a pour but de tester plusieurs de ces molécules seules ou en combinaison.

A plus long terme, il a été montré que le SARS-CoV (virus responsable de l’épidémie de 2002-2003), proche du SARS-CoV-2, possède la capacité d’inhiber la réponse antivirale mise en place par l’hôte. La compréhension de ce phénomène permettrait de cibler ces protéines virales pour restaurer la réponse immunitaire antivirale.

Pourquoi une bactérie qui mute est-elle (a priori) moins dangereuse pour l’humain qu’une nouvelle forme de virus au sein d’une famille déjà connue (en l’occurrence les coronavirus) ?

Il ne faut pas trop vite oublier les épidémies de peste et de choléra qui étaient dues à des bactéries et leurs toxines. La découverte des antibiotiques et l’avènement de la vaccination ont changé la face du monde. Cette nouvelle pandémie virale nous rappelle seulement qu’il faut être humble. Il ne faut pas penser que la partie contre les microorganismes pathogènes est gagnée mais plutôt qu’elle se rejoue continuellement. Investir à long terme dans la recherche sur les maladies infectieuses est la seule arme efficace pour connaître, comprendre et lutter contre les microorganismes pathogènes.

Combien de sortes en connaissons-nous et peut-on dresser un portrait des coronavirus ? (taille, mode d’action dans l’organisme, cibles biologiques, conditions nécessaires à leur survie et à leur prolifération) 

Les coronavirus humains ne sont le plus souvent à l’origine que d’infections respiratoires bénignes. Ils sont responsables d’environ 15 à 30% des infections respiratoires chaque année (Fehr and Perlman, 2015). Néanmoins, 3 coronavirus ont été à l’origine d’épidémies notables : le MERS-CoV (2012), le SARS-CoV (2002) et désormais le SARS-CoV-2 (2019).

Les coronavirus sont invisibles à l’œil nu, en effet, leur taille est de l’ordre de 125 nm.

Les virus, au contraire des autres micro-organismes ne peuvent pas se répliquer sans hôte, ils exploitent la machinerie cellulaire de l’hôte. Pour cela, le virus SARS-CoV-2 entre dans la cellule en se fixant au récepteur ACE2, présent à la surface des cellules (Letko et al., 2020).

Les patients atteints du COVID-19 peuvent présenter une infection respiratoire basse, de la fièvre, des maux de têtes. Dans les cas les plus graves, il existe un risque de syndrome respiratoire aigu sévère, nécessitant une prise en charge en unité de soin intensif.

Quelles pistes de recherche semblent pertinentes pour tenter d’anticiper des crises sanitaires comme celle-ci : faut-il mettre beaucoup de moyens sur les coronavirus ? D’autres virus « virulents » sont-ils d’ores et déjà imaginables dans l’esprit des biologistes ? Quel type de recherche peut-on développer pour tenter de se préparer à leur émergence ?

La principale cause des crises sanitaires redoutées comme celle que nous vivons actuellement est l’émergence d’un nouveau pathogène. Dans ce cas précis, elle survient lorsque le virus passe de l’animal à l’homme, cela a été le cas pour les 3 épidémies majeures de Coronavirus, mais aussi pour le virus Influenza A (H5N1) ou encore Ebola. Il faut aussi penser qu’il n’y a pas que les virus qui peuvent émerger, d’autres pathogènes peuvent émerger ou ré-émerger … c’est naturel et 100% biologique.

Il faut chercher dans tous les sens, sur tous les pathogènes, sur leurs hôtes potentiels, sur l’immunité, sur les mécanismes fondamentaux de l’interaction hôte-pathogène. C’est la clé pour connaître les mécanismes de l’infection, trouver les cibles thérapeutiques et développer les médicaments.

Il ne faut pas oublier que la recherche fondamentale est en général celle qui permet aujourd’hui d’avoir la connaissance et les outils pour faire le diagnostic et d’envisager rapidement des traitements par des molécules chimiques ou biologiques.

Le grand public pense trop souvent que la recherche est un luxe, aujourd’hui on se rend compte que c’est une question de survie.

Contacts : 
(Pharmacienne, étudiante en thèse de Science à Université Côte d’Azur), (Ingénieur Université Côte d’Azur) et , chercheur Inserm, chef de l’équipe Microbial virulence and inflammatory signaling in disease. 

Références

Casadevall, A., and Pirofski, L. (2020). The convalescent sera option for containing COVID-19. J. Clin. Invest. 130.

Conti, P., Ronconi, G., Caraffa, A., Gallenga, C., Ross, R., Frydas, I., and Kritas, S. (2020). Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J. Biol. Regul. Homeost. Agents 34.

Fehr, A.R., and Perlman, S. (2015). Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis. Methods Mol. Biol. Clifton NJ 1282, 1–23.

Letko, M., Marzi, A., and Munster, V. (2020). Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat. Microbiol. 5, 562–569.

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., Shi, Z., Hu, Z., Zhong, W., and Xiao, G. (2020). Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 30, 269–271.

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., Xiang, J., Wang, Y., Song, B., Gu, X., et al. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet 0.

Zumla, A., Chan, J.F.W., Azhar, E.I., Hui, D.S.C., and Yuen, K.-Y. (2016). Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat. Rev. Drug Discov. 15, 327–347.

https://www.inserm.fr/information-en-sante/c-est-quoi/c-est-quoi-coronavirus

https://reacting.inserm.fr

https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-et-infections-respiratoires/infection-a-coronavirus/articles/infection-au-nouveau-coronavirus-sars-cov-2-covid-19-france-et-monde

https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov

https://www.gouvernement.fr/info-coronavirus 

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/summary.html