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X-Fragile : un syndrome qui ne touche pas que le cerveau

Une nouvelle étude, réalisée en étroite collaboration entre une équipe de l’IPMC, l’iBV (1) et des collaborateurs européens, décrit pour la première fois en détails les effets périphériques de la mutation responsable du syndrome de l'X-Fragile.


Publication : 06/02/2019
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Moins connu du grand public que la Trisomie 21, le Syndrome de l’X Fragile demeure aujourd’hui la première cause héréditaire de déficience intellectuelle et la 1èrecause génétique identifiée d’autisme, affectant 1 personne sur 6000 environ. Ce syndrome est dû à une mutation sur le chromosome X, se traduisant par l’absence, dans l’organisme, de la protéine FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). Celle-ci vient normalement se lier à l’ARN messager, c’est-à-dire au matériel génétique dérivé de l’ADN, qui contient en lui l’information pour la fabrication des protéines. De nombreuses protéines liant l’ARN comme FMRP exercent une action régulatrice sur l’expression des protéines en activant ou en inhibant la traduction de l’ARN messager. 

 

Compte-tenu des symptômes prédominants induits par l’absence de FMRP, les chercheurs avaient jusqu’ici tenté de cerner les conséquences de son absence dans le cerveau et les neurones. Mais une nouvelle étude, réalisée en étroite collaboration entre une équipe de l’Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, l’institut de Biologie Valrose (1) et des collaborateurs européens (Allemagne, Belgique, Royaume-Uni), décrit pour la première fois en détails les effets périphériques de la mutation sur le gène responsable de la maladie, en se basant sur la souris modèle du syndrome de l’X Fragile et l’analyse d’échantillons de sang de patients. 

 

Les chercheurs se sont intéressés au métabolome, c’est-à-dire à l’ensemble des toutes petites molécules produites dans le corps et circulant dans le sang, parmi lesquelles le glucose ou les lipides par exemple. Ils ont alors observé, chez la souris X Fragile, un profil qui serait à l’opposé de ce qui s’observe dans le diabète ou l’obésité. Le taux de glucose est ainsi plus bas que la moyenne, tout comme l’insuline, le cholestérol et les triglycérides. Ces perturbations en particulier, serait dues à l’augmentation anormale, dans le foie, de la production de protéines impliquées dans la dégradation des lipides. En l’absence de FMRP, le métabolisme des souris se tourne vers la consommation de lipides, ce qui contribue aussi à réduire leur masse grasse. En revanche, il reste encore à découvrir pourquoi le glucose de ces souris est diminué. « Cela pourrait être une conséquence indirecte du phénomène identifié dans le foie, ou bien le résultat d’un mécanisme de compensation entre les organes », explique Laetitia Davidovic, chercheuse à l’IPMC auteur correspondant de l’article portant sur ces travaux, paru dans la revue Molecular Metabolism.

 

En termes d’applications cliniques, « nous avons pu montrer que des marqueurs métaboliques étaient également affectés dans le sérum de patients atteint du X Fragile, ce qui indique que certains de nos résultats pourraient être transposables à l’humain », souligne la chercheuse.  Pour elle, ces données devraient donc être prises en compte dans les stratégies thérapeutiques développées pour améliorer les symptômes comportementaux des patients atteints du X-Fragile. Certains médicaments pourraient en effet avoir des effets secondaires importants ailleurs que dans le cerveau et notamment au niveau métabolique. 

 1. Antoine Leboucher, Patricia Bermudez-Martin et Laetitia Davidovic pour l’IPMC. Didier Pisani et Ez-Zoubir Amri pour l'iBV

Figure montrant la perte de tissu adipeux des souris X fragile
Figure montrant la perte de tissu adipeux des souris X fragile