M. Mickael Ohanna

Disciplines enseignées

• Ils couvrent l’analyse de données transcriptomiques, notamment RNA-seq et microarrays, ainsi que l’exploitation de bases de données publiques telles que GEO, TCGA et cBioPortal pour l’étude des programmes moléculaires associés à la plasticité tumorale, à la progression du cancer et à la résistance thérapeutique.

• Je forme également les étudiants à l’utilisation d’outils d’analyse et de visualisation tels que Python, R, Cytoscape et GSEA, afin d’explorer les réseaux de signalisation, les signatures moléculaires et les mécanismes biologiques sous-jacents.

• Ces enseignements intègrent des notions de biostatistique, de structuration des jeux de données, de reproductibilité des analyses et d’interprétation critique des résultats expérimentaux, avec l’objectif de renforcer l’autonomie des étudiants dans l’analyse et la valorisation de données en cancérologie.

Thèmes de recherche

Mes travaux portent sur la compréhension des mécanismes de plasticité phénotypique, d’adaptation cellulaire et de résistance thérapeutique dans le mélanome cutané, l’une des formes les plus agressives de cancers de la peau. Ces recherches s’inscrivent à l’interface entre signalisation oncogénique, métabolisme, régulation épigénétique, sénescence, contrôle post-traductionnel des protéines et, plus récemment, mécanobiologie nucléaire. Elles visent à identifier les vulnérabilités moléculaires et cellulaires permettant de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les états tumoraux invasifs, persistants ou résistants.

Plasticité tumorale et transition phénotypique

Les cellules de mélanome présentent une forte plasticité leur permettant d’alterner entre des états prolifératifs, souvent associés à MITF et SOX10, et des états invasifs ou mésenchymateux caractérisés notamment par l’expression de facteurs tels qu’AXL, ZEB1, JUN ou par la perte de programmes mélanocytaires. Ces transitions conditionnent la migration, l’invasion, la dissémination métastatique et l’émergence de cellules tolérantes aux traitements. J’ai contribué à démontrer le rôle de réseaux transcriptionnels et de voies de signalisation majeures, telles que MAPK/ERK, PI3K/AKT, NF-κB et TGF-β, dans ce basculement phénotypique et dans la résistance aux inhibiteurs de la voie MAPK.

Métabolisme et adaptation thérapeutique

Pionnier dans l’étude de la voie mTOR et de son rôle dans la régulation de la croissance, du métabolisme et de la taille cellulaire, avec des travaux publiés notamment dans Nature Cell Biology, PNAS et American Journal of Physiology - Cell Physiology, j’ai ensuite élargi ces recherches au contexte du mélanome. Nous avons montré que NAMPT et le métabolisme du NAD+ jouent un rôle central dans le basculement vers un phénotype invasif et résistant. Nous avons également étudié SIRT1, une déacétylase NAD-dépendante favorisant la prolifération et limitant la sénescence, établissant ainsi un lien direct entre métabolisme énergétique, plasticité tumorale et régulation épigénétique.

Sénescence et secretome tumoral

Un autre axe majeur de mes travaux concerne la sénescence cellulaire et ses effets paradoxaux dans le mélanome. Nous avons montré que les cellules sénescentes développent un secretome pro-tumoral, capable d’activer notamment la voie STAT3 et de reprogrammer des cellules de mélanome naïves vers un état plus agressif et initiateur de tumeur. Nous avons également décrit l’implication de PARP1 et de NF-κB dans ce secretome, ainsi que le rôle de MITF dans la régulation de la sénescence. Ces résultats mettent en évidence l’importance de la sénescence induite par les traitements comme moteur potentiel de progression tumorale, d’hétérogénéité et de résistance.

Mécanismes épigénétiques, chromatine et microenvironnement

Nous nous intéressons au rôle des variants d’histones, notamment H2A.Z, H3.3 et macroH2A, ainsi qu’aux modifications post-traductionnelles des histones, telles que l’acétylation, la méthylation et l’ubiquitinylation, dans le remodelage de la chromatine, la régulation de l’expression génique et la plasticité tumorale. Ces mécanismes contribuent à la capacité des cellules de mélanome à adopter des états transcriptionnels distincts, persistants ou résistants. L’influence des microARNs, du microenvironnement tumoral et des signaux fibrotiques ou inflammatoires complète ce champ, en montrant comment les contraintes externes modulent la réponse aux traitements et favorisent l’adaptation tumorale.

Déformation nucléaire, architecture nucléaire et mécanobiologie tumorale

Plus récemment, mes recherches se sont ouvertes à l’étude de la déformation nucléaire comme mécanisme fonctionnel de la plasticité du mélanome. Lors de la migration en environnements confinés, les cellules tumorales doivent déformer leur noyau, franchir des contraintes physiques et adapter leur architecture nucléaire. Nous explorons comment la lamina nucléaire, les lamines A/C et B, l’organisation de la chromatine et les états épigénétiques contribuent à cette capacité de déformation. Cet axe vise à comprendre si certains états invasifs ou résistants du mélanome acquièrent une plasticité nucléaire accrue leur permettant de mieux migrer, survivre aux contraintes mécaniques et potentiellement échapper aux traitements. Afin d'etablir un lien original entre mécanobiologie, organisation nucléaire, régulation transcriptionnelle et trajectoires de résistance.

Déubiquitinases et régulation post-traductionnelle

Mes recherches se sont également élargies à l’étude des déubiquitinases, telles que USP14, PSMD14, USP39 ou d’autres DUBs impliquées dans la régulation de la stabilité, de l’activité ou de la localisation de protéines clés. Ces enzymes contrôlent des processus essentiels à la survie, à la migration, à l’invasion, à la réponse au stress et à la dynamique de la chromatine, notamment via la régulation de marques telles que H2AK119ub. Elles apparaissent ainsi comme des cibles thérapeutiques innovantes pour contrer la progression du mélanome, la plasticité phénotypique et certaines formes de résistance thérapeutique.

Axes translationnels et thérapeutiques

Mes travaux s’appuient sur des approches intégrées combinant biologie cellulaire et moléculaire, analyses fonctionnelles de migration, invasion, sénescence et survie, bioinformatique, transcriptomique, épigénomique, analyses de données publiques, modèles 3D et modèles in vivo. L’objectif est de développer des stratégies thérapeutiques combinatoires ciblant simultanément le métabolisme, l’épigénétique, la sénescence, la régulation post-traductionnelle et la plasticité nucléaire. Cette approche vise à mieux comprendre les trajectoires d’adaptation du mélanome et à identifier de nouvelles vulnérabilités exploitables pour améliorer la prise en charge des patients résistants aux thérapies ciblées ou aux immunothérapies.

Parcours:

• 2014-présent – Nomination au rang de CRCN- INSERM
• 2009-2013 – Post-doc, C3M U1065, Nice, équipe du Dr Robert Ballotti.
• 2006-2009 – Post-doc, ISDBC UMR 6543, Nice, équipe du Dr Pierre Lepold.
• 2003-2006 – Phd student, U584, Paris, équipe du Dr Mario Pende.